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制藥用水存儲及分配系統設計方案(一)

澳门网上百家乐RENQI:1117   FABIAOSHIJIAN:2014-12-11 01:02:00

    本文主要介紹制藥用水的特點及相關理論基礎知識,并結合 GMP 要求提出具體解決辦法;制藥用水儲存及分配系統的質量控制設計要點;提出了制藥用水系統中的主要組成部分:儲罐、儲罐附件、輸送泵、換熱器、輸送循環管路、 使用點以及監控和控制系統的設計要求和做法。
1.基本理論基礎
    2005 年版《中國藥典》制藥用水分為飲用水、 純化水、注射用水及滅菌注射用水四類,規定飲用 水按 GB5749-85 要求,純化水、注射用水、滅菌注 射用水理化指標按 pH 值、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、 硝酸鹽與亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不 揮發物、重金屬、細菌、霉菌和酵母菌總數、細菌 內毒素等進行檢測。
而 USP30 版美國藥典將制藥用水分為飲用水、 純化水、滅菌純化水、注射用水、滅菌注射用水、 抑菌劑注射用水、滅菌灌注用水、滅菌吸入用水, 血液透析用水,特殊制藥用途水等。
    在美國藥典中涉及的理化指標(包括 pH 值、 氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、氨、二氧化碳、重金屬、 易氧化物、總固體物九項)改為控制電導率為 1.3 uS/cm(25℃),總有機碳(TOC)不超過 500 微克 / 升兩項指標。其中電導率指標包含了 pH 值、氯化物、 硫酸鹽、鈣鹽、氨及二氧化碳的綜合要求; TOC 代 替了易氧化物的檢測,有利于控制微生物指標。
純化水和注射用水不同之處主要在于對微生物 和內毒素含量要求上(純化水:內毒素無要求,微 生 物 ≤ 100 CFU/ml;注射用水:內毒素≤ 0.25 EU/ ml,微生物≤ 10 CFU/ml)。
    通常水系統中的微生物多為葛蘭氏陰性菌和嗜 熱菌,內毒素則是由它們死亡后釋放出的,故控制 水系統中的微生物含量水平是滿足藥典要求的主要 途徑。 對于葛蘭氏陰性菌和嗜熱菌, 10~55℃是適宜它 們生長的環境溫度,但在高于 65℃情況下會抑制它 們的生長繁殖 , 故注射用水系統運行溫度通常要高 于 65℃。但若系統溫度過高,如高于 85℃,會增加 紅繡現象、氣蝕、輸送泵腔內沸騰等風險,故 GMP通常要求注射用水系統的運行溫度為 65~85℃。 除溫度因素外,由于 99% 的微生物是以生物膜 的形式附著在設備內壁生長,生物膜是微生物相互 粘結并附著在材料表面形成的黏性物質。而高剪切 力是分離生物膜的有效辦法,故衛生級結構設計的 系統(合適的表面處理,無死角,無縫隙)再輔以 能形成湍流的流體的流動,可以有效地避免生物膜 的形成。 除上述因素外,相比疏水性材料表面(如不銹 鋼,玻璃等),微生物更易附著在親水性非極性材料 (如 PTFE, 塑料等)表面,故制藥用水系統應盡量減 少墊圈、軟管等塑性材料的使用。
2.GMP法規規定
    中國 GMP(2009 專家修訂稿)第一百零四條 至第一百一十條 對制藥用水系統提出了具體要求, 其中第一百零九條提出“純化水、注射用水的制備、 儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染”,這是對 純化水、注射用水的制備、儲存和分配系統提出的 原則性要求。 “如注射用水的可采用 70℃以上保溫循環”為 提出具體辦法,目的是保證該系統“能防止微生物 的滋生和污染”。
   為什么要提出注射用水必須 70℃以上保溫循環, 其目的就是為控制管道系統內微生物的滋生停留, 減少微生物膜生長的可能性等,此外,“循環”應該 以體現水流速狀態的參數控制,如果只講管道內部 水的流動,尚不足以強調構成控制微生物污染的必 要條件,只有當雷諾準數( Re)≥ 10000 時,才能得 到穩定的湍流;制藥工藝管道內滿足微生物控制的 流速推薦采用 ≥ 1.5 m/s,才能夠有效地造成不利于 微生物生長的水流環境條件。
    制藥用水儲罐內的液體流動不易形成湍流,不 能有效防止微生物的滋生。對此,可以從如何防止 微生物的滋生和污染的角度來分析,注射用水儲罐 是否看作該系統“循環”的一部分,還是應該看作“保 溫”存放的環節 ? 根據巴氏消毒法原理, 80℃的巴氏消毒可以殺 滅大部分細菌和病原體,只有孢子和一些極端嗜熱 菌能存活。因此,儲罐中注射用水的溫度采用 80℃ 以上保溫,可以看作一個巴氏消毒的自凈系統,故 也能防止微生物滋生。 根據歐盟和 WHO 的 GMP 指南性文件,提倡注 射用水的保溫循環采用 70℃以上,并且注射用水的 存放不要超過 24 h;但最近有些歐盟專家提出注射用水的保溫循環采用 80℃以上。 對于原 GMP“4℃以下存放”提法 , 應理解為 有儲存時間和儲存條件的限制,低溫環境只能延緩 微生物生長繁殖速度,儲存時間一般不應超過 12 h, 對于 4~65℃之間的注射用水,儲存時間會更短,在 注射用水儲存與分配系統中,此溫區的水不宜長期 存在,故不推薦注射用水采用 4℃冷循環,此外在 降溫換熱器中會存在 4~65℃溫區,會有微生物滋生。 由 于GMP 的 要 求 是 持 續 進 步 和 提 高, 有 些 GMP 條款不能從字面上理解,應從本質上分析問題 和解決問題。
3.質量控制和設計原則
    制藥用水的質量構成主要有:化學成分含量, 主要由純化水制備階段決定;微生物含量,涵蓋從 設計,運行到監測的整個過程。
    水系統微生物污染的來源主要有:原料水、外 源性污染、內源性污染。制藥用水儲存及分配系統 所涉及的主要是控制外源性污染和內源性污染。
    外源性污染主要指來自于水系統外部的原因對系統造成的污染,例如:系統未與外界空氣隔絕; 管道的連接泄漏;貯罐上的呼吸口未使用過濾器或 呼吸過濾器有泄漏;倒流污染,如出水口污染后發 生倒流;維護和維修后,未清理干凈的污染源。 內源性污染是指水系統的各設備單元本身造成 的微生物污染,例如:設備對微生物的吸附并形成 生物膜,如:過濾器膜、活性炭、離子交換樹脂等; 設備、管道、閥門內表面的微生物附著。
    因此,合理的制藥用水系統設計策略涵蓋以下 幾個方面:系統的溫度控制是否合理;變溫水點的 設置是否最少;特殊情況下的低溫溫區是否有可靠 的清洗滅菌和抑制細菌生長措施;最適宜微生物生 長條件持續時間是否最小化;能否避免生物膜的形成;制藥用水是否流經合乎衛生要求的內表面;流程上的凹槽、縫隙和死角是否最小化;流向設計是否 合理;流程表面是否有足夠的湍流,形成可靠的高剪切力,阻礙生物膜的形成;流程的內表面是否避 免塑性材料并由安全的材料組成;水系統是否與外 界環境進行有效的隔離;暴露于環境中的水點及時 間是否最少;水系統與外界環境及介質的壓力設置 是否能避免因泄漏造成的生物污染;是否以最少的 投資及運行成本來實現一個高質量和穩定的制藥用水系統。
4.制藥用水系統設計要求
    制藥用水儲存及分配系統所涉及的主要組成部分主要有:貯罐、貯罐附件、輸送泵、換熱器、輸 送循環管路、使用點、監控和控制系統。各主要組成部分設計要求分述如下:
4.1 貯罐
    制藥用水系統中,常溫純化水的儲存和熱注射用水的儲存具有相似的要求和微生物控制標準,貯 罐設計的理念極其相似。 制藥用水貯罐容量的大小:首先應能滿足分配 管路的灌注用水;再滿足各種工藝用水條件下的存 水量;再保證貯罐內水位始終不低于泵所需的吸入 高度;同時也應儲備足夠的水量,以保證制水設備 進行維修和在出現緊急情況時,仍能維持一定時間 的正常生產 ( 這取決于工藝生產及企業對停水所能 接受的程度 )。
    對于純化水貯罐,由于通常為常溫儲存,根據“在 有利于微生物生長的條件下,水停留的時間越短越 好”的原則,應該確定一個最小貯水量。對于注射 用水貯罐,雖然始終處于熱狀態 (80℃保溫儲存 ) , 但相對于管路系統( 70℃湍流循環 ) 風險更大,也 應盡可能做到最小儲存水量。 為滿足停留時間的貯水量還與管路系統的循環 流量有關,管路循環流量大,相應停留時間就短。 通常可用 V = Qt 的經驗公式來確定貯罐容積的大小, 其中 Q 為連續生產時,一天中每小時的最大平均用 水量 (m3/ h) ,t 為每天最大連續出水的持續時間 (h); 當收集參數有困難時,也可根據每天工藝用水量的 百分數 ( 經驗值 ) 來確定,例如對每天工藝用水量不 大的場合,其容積可取用水量的 50~100 %;對用水 量較大的場合,則可取 25~30%。
    在制藥用水系統中廣泛采用的貯罐可分為立式 貯罐與臥式貯罐兩種類型, 應優先選用立式貯罐: 比較容易滿足輸送泵對水位的要求;罐內水流速較 快有利于阻止生物膜形成;回水噴淋效果也較好。 若受條件限制必須選用臥式貯罐,則注意罐頂噴淋 裝置設計及回水流量壓力控制以確保罐頂淋洗效果。 由于熱注射用水輸送泵在貯罐液位較低時極易 發生氣蝕 ( 通常吸入段液柱高差應 >1.2 m),而注射用水貯罐高度受廠房及蒸餾水機高度限制,不可能 太高,故設計貯罐時應注意使罐內液位在水泵運行 狀態下應始終高于警戒線,或采用增大貯罐和輸送 泵位差(在生產后期還可省水)。
    按照貯罐能否進行在線滅菌來分,又可將貯罐 分為受壓貯罐(壓力容器)和常壓貯罐(非壓力容 器)。當制藥用水系統擬采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌作在線滅菌時,必須使用耐壓的貯罐,在此情況下, 貯罐應安裝安全閥。 工藝用水系統中采用多個貯罐并聯以獲得所需 的貯水容量情況下,貯罐與貯罐之間連接管道必須 進行精心設計,注意避免貯罐之間連接管道上可能 出現的死水管或盲管。應特別注意采取預防措施, 確保有足夠的水流流過所有的供水點和回水管道, 對注射用水還應滿足>80℃儲存要求。進貯罐的分 配管路應能單獨排水及滅菌。
    制藥用水貯罐采用 316L 不銹鋼材料制造, 貯 罐的內部表面應使用機械拋光或機械拋光加電拋光, 貯罐的內表面光潔度達到 Ra=0.6 μm(25 Ra) 的標 準,罐體外部的表面也應拋光處理。 為滿足產品的特殊需要,貯罐可以設置高純氮 充氮保護功能,充氮量可自動調節,氮氣不斷充入, 使貯罐內部始終略為保持正壓。當用水量大時,充 氮量加大;用水量小時,充氮減少。 注射用水貯罐若為 >80℃熱儲存方式,則罐體 可設置礦棉抽真空保溫方式,保溫層的外殼為 304 不銹鋼保護層。純化水貯罐若采用巴氏消毒方式, 也應設置保溫層。
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